腺相关病毒（AAV）因其高安全性、有效特异性和低基因组整合率，已成为基因治疗的理想载体。然而，不同AAV血清型在不同物种和鼠类品系中的表现存在显著差异。例如，在C57BL/6小鼠中“表现优异”的血清型在BALB/c小鼠或食蟹猴体内的转导效率可能大相径庭。这种在动物模型和人类之间的转导效率差异，一直是AAV基因疗法临床前评估的一大挑战。

近日，中科院神经科学研究所、复旦大学及辉大基因等研究团队在《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》上发表了一项系统性研究。他们采用条形码测序等方法，对21种AAV血清型在C57BL/6、BALB/c两种小鼠品系和食蟹猴中的跨物种转导特性进行了比较。研究结果显示，AAV4、AAV9、PHPB和CAP-B10等血清型在不同小鼠和物种间的组织嗜性存在明显差异。特别值得注意的是，AAV4在小鼠和非人灵长类动物中表现出肝脏去靶向特性，对肺、肾小球和胰岛有更高的转导效率。这为我们理解AAV在不同物种中嗜性的差异提供了重要的见解，同时为后续的动物实验和临床前研究提供了更精准的筛选依据。

研究团队构建了包含21种AAV血清型的条形码文库，进行了多宿主平行测试，分别给C57BL/6和BALB/c小鼠及食蟹猴静脉注射此混合文库。感染后三周，采集各组织进行多水平检测，评估不同血清型的丰度。

在小鼠间的显著差异方面，与C57BL/6小鼠相比，BALB/c小鼠普遍展现出较低的AAV RNA表达，尤其是在脑、脊髓、肺和骨髓等组织中。AAV9、PHPB、PHPeB和CAP-B10则在两种小鼠之间展示出较大的转导模式差异，AAV-PHPB在中枢神经系统及其他组织的转导效率下降显著。这表明同为小鼠，品系差异可能显著影响部分AAV的转导效果，因此在小鼠实验中需谨慎选择品系并关注预期的转导效率差异。

研究还发现，食蟹猴大多数器官的AAV RNA表达普遍低于C57BL/6小鼠，这或许与灵长类复杂的免疫和受体表达差异相关。如AAV4、AAV5、PHPB、PHPeB、CAP-B10和MyoAAV-2A在小鼠和食蟹猴中的表现截然不同，小鼠中效果显著，但在猴体内表现乏力。

此外，研究揭示了AAV4在肝脏的低转导特性以及在肺、胰岛和肾小球中的高转导效率，这一现象值得关注，可能与其受体差异有关，开辟了相关呼吸和内分泌研究的新思路。

研究提出了针对不同器官靶向的AAV筛选方案：对于肝脏靶向推荐AAVrh10和AAVrh74，而AAV62FF和LK03则适用于灵长类；心肌、骨骼肌和膈肌推荐使用MyoAAV-2A。对于神经系统，AAV9和PHPS在小鼠和灵长类中表现稳定，而AAV4则在肺、胰腺和肾脏的表现优异。

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